De metabole effecten van GLP-1-receptoragonisten worden vertroebeld door gewichtsverlies en kunnen niet volledig worden gereproduceerd door het verhogen van de natuurlijke GLP-1-productie. Om deze complexe interactie te onderzoeken, hebben we een experiment opgezet waarbij we de hypothese hebben getest dat GLP-1-receptor (GLP-1R) agonisten onafhankelijk van gewichtsverlies specifieke effecten uitoefenen, die zich onderscheiden van de effecten van een toename in de endogene GLP-1-productie.
Onze studie omvatte individuen met obesitas en pre-diabetes die willekeurig werden toegewezen aan een behandeling van 14 weken met de GLP-1R-agonist liraglutide, een hypocalorisch dieet, of de dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) remmer sitagliptine. Gedurende een tweebij-twee-crossoverstudie tijdens gemengde maaltijdtests kregen de deelnemers de GLP-1R-antagonist exendin (9-39) of een placebo toegediend.
Resultaten toonden aan dat liraglutide en het dieet, maar niet sitagliptine, leidden tot gewichtsverlies. Interessant genoeg bleek liraglutide de insulinegevoeligheid te verbeteren, gemeten met behulp van HOMA-IR, HOMA2 en de Matsuda-index, reeds na twee weken, vóór het gewichtsverlies. Bovendien resulteerde liraglutide in een verlaging van zowel de nuchtere als postprandiale glucose, insuline en C-peptide, en ook van het vasten glucagon.
In tegenstelling hiermee leidde gewichtsverlies door het dieet tot verbetering van de insulinegevoeligheid volgens HOMA-IR en HOMA2, maar niet van de Matsuda-index, en had het geen effect op de glucosewaarden. Sitagliptine daarentegen verhoogde de endogene GLP-1- en GIP-niveaus zonder de insulinegevoeligheid of nuchtere glucose te veranderen, maar resulteerde wel in een daling van de postprandiale glucose en glucagon.
Opmerkelijk was dat sitagliptine GIP verhoogde zonder dat dit gepaard ging met gewichtsveranderingen. Acute GLP-1R-antagonisme leidde tot een verhoging van de glucose in alle groepen, verhoogde de Matsuda-index en vasten glucagon tijdens liraglutide, en verhoogde de endogene GLP-1-niveaus tijdens zowel liraglutide als sitagliptine.
Deze bevindingen suggereren dat liraglutide specifieke, gewichtsverliesonafhankelijke, GLP-1R-afhankelijke effecten uitoefent op de insulinegevoeligheid, die niet worden bereikt door het simpelweg verhogen van de endogene GLP-1-productie.
